Zu Beginn der Erkrankung zeigen sich hauptsächlich unspezifische Allgemeinsymptome und grippeähnliche Krankheitszeichen. Die Betroffenen klagen über Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und Erkältungssymptome wie zum Beispiel Halsschmerzen.
Beim Ausbruch der Krankheit steht oft eine Angina im Vordergrund. Die Hauptsymptome der infektiösen Mononukleose sind Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen und Schwellungen der Lymphknoten am Hals, in den Achselhöhlen und in der Leistenbeuge. Die Milz vergrößert sich und im Blutbild zeigen sich charakteristische Veränderungen.