Die Ursache für die Entstehung einer colitis ulcerosa ist letztlich nicht bekannt. Der Einfluss von genetischen Faktoren, Umweltfaktoren und Veränderungen im Immunsystem wird derzeit diskutiert. Wahrscheinlich entwickelt sich die Erkrankung, wenn mehrere auslösende Faktoren zusammentreffen.
Für eine genetische Ursache spricht die Tatsache, dass das Erkrankungsrisiko bei Verwandten von Betroffenen deutlich ansteigt. So lässt sich in vielen Fällen eine familiäre Häufung der colitis ulcerosa beobachten. Auch das gehäufte Auftreten der Darmerkrankung in einigen Bevölkerungsgruppen lässt an eine Assoziation zu bestimmten Genen denken. Welche Gene im Einzelnen an der Entstehung einer colitis ulcerosa beteiligt sind, ist trotz intensiver Forschung auf diesem Gebiet noch nicht bekannt.
Für Umweltfaktoren, wie Rauchen oder die Einnahme bestimmter schmerz- und entzündungshemmender Medikamente, konnte ebenfalls ein Einfluss nachgewiesen werden. Rauchen scheint das Risiko für eine colitis ulcerosa zu vermindern, während das Risiko für einen M.crohn unter Rauchern deutlich erhöht ist. Die Einnahme bestimmter Schmerzmedikamente, sowie Stress und starke körperliche Belastung können als Auslöser für neue Erkrankungsschübe fungieren.
Letztlich scheint auch das Immunsystem wesentlich bei der Entstehung der Krankheit beteiligt zu sein. Eine entscheidende Rolle spielen dabei die in der Darmschleimhaut lokalisierten Anteile der körpereigenen Abwehr und deren Auseinandersetzung mit Bakterien. Nach dem derzeitigen Stand der Forschung ist davon auszugehen, dass es durch eine überschießende Reaktion der Immunabwehr zu den Entzündungen in der Darmschleimhaut kommt.