Im akuten Schub einer colitis ulcerosa kommt es meist zu sehr starken Durchfällen, die typischerweise auch nachts auftreten. Viele Patienten leiden unter blutigen oder schleimigen Durchfällen, bis zu 20-mal am Tag, Übelkeit, Bauchschmerzen und Krämpfen im Unterbauch. Oft kommt es unmittelbar vor dem Stuhlgang zu besonders starken Unterbauchschmerzen, die dann als Tenesmen bezeichnet werden.
Weitere Symptome eher allgemeiner Art sind Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust. Ein Erkrankungsschub kann zudem von Fieber begleitet sein. Durch die ständigen Blutungen aus der entzündeten Darmschleimhaut entwickeln Betroffene häufig eine Blutarmut (Anämie), welche das schlechte Allgemeinbefinden weiter verstärken kann.
Wie der M.Crohn kann sich auch die colitis ulcerosa in Begleiterscheinungen außerhalb des Verdauungstrakts manifestiert. Mögliche Folgen sind Hauterscheinungen (z.B. Erythema nodosum), Augenentzündungen (z.B. eine Episkleritis oder Iritis), Schmerzen und Entzündungen verschiedener Gelenke oder schwerwiegende Veränderungen der Gallenwege innerhalb der Leber (primär sklerosierende Cholangitis). Bei Kindern kann die Erkrankung Wachstums- und Entwicklungsstörungen zur Folge haben. In seltenen Fällen kommt es zu sehr schweren Schüben, die dann als fulminant bezeichnet werden. Diese Form des Krankheitsverlaufs kann sehr gefährlich werden, da mitunter massive Blutungen der Darmschleimhaut auftreten. Eine lebensbedrohliche Komplikation ist das sogenannte toxische Megakolon, bei dem es in Folge einer Darmlähmung zur starken Erweiterung des gesamten Dickdarms kommt. Das Krankheitsbild wird meist von sehr hohem Fieber begleitet und birgt die Gefahr eines Darmdurchbruchs mit Bauchfellentzündung.