Patienten mit colitis ulcerosa müssen keine spezielle Diät einhalten, dennoch leiden sie häufig unter Mangelzuständen (z.B. Eisen-, Vitamin- oder Folsäuremangel). In einer Ernährungsberatung können sich Betroffene informieren, wie sich über die gezielte Zufuhr bestimmter Lebensmittel solche Mangelzustände vermeiden lassen. Bei schweren Erkrankungsschüben sollte gänzlich auf die Nahrungsaufnahme verzichtet werden. Wichtige Nährstoffe können dann vorübergehend über Infusionen zugeführt werden.
Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen scheint eine überschießende Reaktion der körpereigenen Immunabwehr zugrunde zu liegen. Deshalb werden zur medikamentösen Therapie neben entzündungshemmenden Medikamenten vor allem Wirkstoffe eingesetzt, die das Immunsystem unterdrücken, also immunsupprimierend wirken. Soweit es die Lokalisation der entzündeten Darmabschnitte erlaubt, werden die Substanzen möglichst lokal eingesetzt, das heißt durch Einläufe, als Zäpfchen oder Schaum direkt in den Darm eingebracht. Breitet sich die Entzündung der Darmschleimhaut bis in tiefer gelegene Anteile des Dickdarms aus, wird meist eine systemische Therapie in Form von Tabletten verordnet. Am häufigsten werden bei der colitis ulcerosa antientzündlich wirkende 5-Amino-Salicylate (5-ASA) eingesetzt, bei schwereren Schüben zusätzlich Glukokortikoide (Kortison). Bei sehr schweren oder fulminanten Erkrankungsschüben wird ferner auf starke Immunsuppressiva, wie Ciclosporin A oder Azathioprin, zurückgegriffen.
Neben der Therapie eines akuten Erkrankungsschubes ist es wichtig, Patienten möglichst lange in beschwerdefreiem Zustand zu erhalten. Für diese sogenannte Remissionserhaltung eignen sich ebenfalls 5-Amino-Salicylate sowie die Einnahme eines Präparats, das die ungefährliche Bakterienkultur Escherichia coli Nissle enthält. Eine medikamentöse Therapie kann zwar die Dauer und Schwere eines Erkrankungsschubes vermindern und das Intervall zwischen den Schüben verlängern, eine Heilung kann dadurch allerdings nicht erreicht werden.
Bei sehr häufigen Erkrankungsschüben, Komplikationen oder Versagen der medikamentösen Therapie müssen sich Patienten meist einer ausgedehnten Operation am Darm unterziehen. Die einzige Möglichkeit, eine colitis ulcerosa dauerhaft zu heilen, besteht in der kompletten operativen Entfernung des gesamten Dickdarms inklusive Enddarm, der sogenannten Proktokolektomie. Moderne Operationsmethoden, bei denen der Enddarm durch ein Stück Dünndarm ersetzt wird (ilioanale Pouchanlage), ermöglichen es Patienten, auch nach dem Eingriff die Kontrolle über den Stuhlgang zu behalten. Ein künstlicher Darmausgang wird in schweren Fällen vorübergehend angelegt, um die Heilung entzündeter Darmabschnitte zu unterstützen, kann aber meist nach einiger Zeit wieder entfernt werden.